La campaña no comienza donde Halo 2 acaba. En cambio, el comic, Halo: the uprising, cuenta la historia entre el final de Halo 2 y el principio de Halo 3.

El juego comienza con el Jefe Maestro entrando en la atmósfera de la Tierra en la nave Furerunner que abordo al final de Halo 2 saltando y estrellándose en la selva africana. El Comandante de sargento Avery Johnson y su pelotón lo descubren y, con el Inquisidor (un miembro renegado del Covenant, que se ha unido a los humanos y que pertenece a la raza Élite), avanzan hasta un puesto avanzado de la UNSC repeliendo varias emboscadas de grunts, jackals, brutes y phantoms.
 
Una vez llegan al puesto de la UNSC reciben un mensaje de Lord Hood (comandante de las fuerzas humanas), revelando un plan para abrir una brecha en los antiaéreos alienígenas y destruir lo que sea que el Covenant está excavando en el desierto saharahui. Momentos después, reciben una transmisión amenazadora del Profeta Verdad, aluyendo que los iba a destruir a todos, obligando a los humanos allí presentes a evacuar a todos los heridos y emprender a la desesperada el plan de Lord Hood.

Finalmente consiguen destruir la unidad antiaérea y usando la apertura causada por el ataque de tierra, las últimas naves de la Tierra montan su ofensiva contra la nave de Verdad, pero el Profeta activa el artefacto enterrado y crea una entrada hiperespacial enorme en la cual él y sus seguidores entran.
 

Como las naves humanas intentan reponerse de la onda de choque, Gran Caridad, controlado por Gravemind, llega vía hiperspacio y hace un aterrizaje forzoso cerca. Las fuerzas Élites ex-pertenecientes al Covenant y ahora aliadas con la humanidad después de una guerra civil, llegan sobre la Tierra, y ayudan a repeler el ataque Flood. El Jefe Maestro, el Inquisidor, Élites, soldados humanos y Keyes deciden seguir a Verdad por la entrada hiperespacial. Guilty Spark 343 les sirve de guía ya que había decidido ayudarles justo antes de entrar en el portal abierto por Verdad. Después de traspasar el portal, el UNSC y los Élites encuentran una estructura inmensa artificial - el Arca - que está muy alejada de la Vía Láctea. Aquí, el profeta Verdad puede activar todos los Halos y purgar la Vía Láctea de toda la vida inteligente; el Jefe Maestro sus aliados son decisivos para detenerle. Dirigido por Guilty Spark 343, el Jefe y el Inquisidor avanzan hacia la sala de control de la estación. Durante su viaje, la Gran Caridad, controlada por los Flood, llega por el portal espacio-temporal, y comienzan a infestar el Arca. Avery Johnson es capturado por Verdad en un esfuerzo para activar los anillos, y a pesar de la llegada de la comandante Miranda Keyes, el Arca es activada y Miranda muere intentando salvar a Johnson. Gravemind forja una tregua falsa con el Jefe y el Inquisidor en un esfuerzo para parar el tiroteo. El Inquisidor consigue matar al Profeta Verdad, pero el tiroteo de la instalación se detiene de repente. Gravemind conecta rápidamente con el Jefe Maestro y el Inquisidor, amenazándoles, y Johnson consigue escapar en un Pelican, no pudiendo recoger a sus dos compañeros que tienen que escapar como pueden de la instalación, defendiéndose de los ataques Flood. Cuando consiguen salir, descubren que el Arca ha reconstruido una nueva estructura de Halo para sustituir el que el Jefe Maestro destruyó en Halo: Combat Envolved. El Jefe decide activar el nuevo anillo para destruir a los Flood y a Gravemind salvando la galaxia en general. Antes de que él pueda activar el Halo, él necesita un Índice de Activación, cual Cortana habia adquirido en Halo:combat evolved. Él salva Cortana de la suma Caridad, y sobrecarga su Reactor Principal para destruir a Gran Caridad y destruir a Gravemind y los Flood con ello. Llegando sobre el Halo, Cortana advierte que Gravemind trata de reconstruirse sobre el anillo. El Jefe, el inquisidor, y el Comandante de Sargento Johnson hacen su camino a la sala de control, donde ellos intentan encender el arma principal. La Chispa Culpable explica que el anillo no exactamente es completado, y que una activación prematura destruirá ello y el Arca. Cuando Johnson no hace caso de su advertencia, la Chispa Culpable lo hiere a muerte. El Jefe Maestro destruye la Chispa Culpable, activa el anillo, y apenas logra escaparse con el inquisidor y Cortana para la Dawn, un crusero de la UNSC. Detrás sobre la Tierra, la mitad delantera de la Dawn choca contra el océano, y los trabajadores recatan al inquisidor de los restos. Un funeral es sostenido para los héroes caidos de la guerra, que incluye al Jefe Maestro como él, con Cortana, al parecer no lo hizo por la entrada hiperespacio con el inquisidor. Después del funeral, la pasarela de inquisidor su crucero y se marcha para su planeta hogar, donde las Élites son finalmente liberados de la influencia de los Profetas. El juego entonces se termina con un primer plano del número "117" (UNSC del jefe maestro el número dado al espartano) grabado en el lado de la estatua de monumento a los Caídos de covenant. Si el jugador espera por los créditos de cierre, una escena revela que el Jefe Maestro y Cortana de hecho han sobrevivido en la sección de reverso del crucero. Cortana explica que la entrada hiperspacial se hizo inestable de la activación del anillo, ellos quedan a la deriva desválidamente por el espacio. Cortana manda un mensaje de ayuda a la UNSC, ella comenta que podrían pasar años antes de que ellos sean rescatados.el jefe maestro se mete en un crio-tubo para esperar el rescate, Cortana dice al Jefe Maestro que ella lo echará de menos. El Jefe Maestro responde por diciendo " despiertame ... cuando me necesites " y se pone a cerrar el crio-tubo. Si el juego es completado sobre el nivel de dificultad de legendario, la escena sigue y la sección cortada del Alba es vista yendo a la deriva hacia lo que se parece al lado de la noche de un planeta cubierto de una red de luces brillantes.